医药行业专题报告疫苗行业迎来产业升级新时代

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多联苗取代单苗是产业发展趋势

多联苗接种针次数更少，可以提高患者接种依从性，降低接种服务成本。随着免疫规划 的扩大，儿童需要接种的疫苗种类越来越多，按照国家免疫规划，儿童 3 周岁之前接种 次数达 30 次以上。疫苗接种次数的增加，给家长和医务人员均带来了不便，医疗服务成 本增加，也易产生因接种时间冲突致接种率下降等问题。而多联苗可以有效的减少接种 针次数。以百白破脊髓灰质炎-Hib 五联苗为例，其只需接种 4 针次，而单独接种百白破、 脊髓灰质炎、Hib 疫苗则需接种 13 针次。

多联苗可以对单联苗形成市场替代。由于多联苗接种次数少，给接种人和医务人员都带 来便利，可以提高依从性和接种率，并降低预防接种工作的服务成本，因此我们预计有 望对单联苗形成市场替代。以 Hib 的多联苗为例，即使多联苗的接种费用比单联苗高， AC-Hib 三联苗、百白破-Hib 四联苗、百白破脊髓灰质炎-Hib 五联苗已经对其产生了较大 的替代，Hib 单联苗的批签发量占比从 2013 年的 95%降至 2019 年的 35%。

多联苗对一类苗替代程度有限。但是多联苗对单联苗的替代也有限制，目前多联苗对单 联苗的替代主要体现在二类苗中，多联苗对一类苗的替代程度较低。因为一类苗是由国 家免费提供，且通过多年宣传推广其普及率已经较高。从百白破-Hib 四联苗、百白破脊 髓灰质炎-Hib 五联苗对百白破、脊髓灰质炎疫苗的替代来看，2019 年多联苗批签发量占 比均不超过 10%，AC-Hib 三联苗占 AC 流脑疫苗的批签发量也只有 8%。

国内多联苗的品种较少，与国外有较大差距。国内除成熟品种百白破、麻腮风之外，上 市的多联苗品种较少，尤其是国产企业的产品，康泰生物的百白破-Hib 四联苗于 2009 年 上市；智飞生物的 AC-Hib 三联苗于 2014 年上市，2019 年 4 月再注册申请未获批。与国 外相比，国内多联苗产品有较大差距，国外已经有麻腮风水痘四联苗、百白破乙肝-Hib 五联苗、百白破脊髓灰质炎乙肝五联苗、百白破脊髓灰质炎乙肝五联苗、百白破脊髓灰 质炎-Hib 五联苗、百白破脊髓灰质炎乙肝-Hib 六联苗等上市。

多联苗研发存在难点。多联苗的研发并非将多个不同的疫苗简单地混合，其研发过程也 有自己的难点：1）多联苗含有两种以上的抗原，由于免疫协同和免疫抑制作用，抗原的 免疫效果会受到影响。2）单联苗会使用各自防腐剂或保护剂，但在多联苗中，其对不同 抗原的抗原性会产生不同的影响。3）酸碱度（pH）对抗原的稳定性起着重要作用，多联 苗中不同抗原适宜的 pH 会有差异。4）佐剂在吸附了抗原之后才能发挥作用，不同疫苗 的佐剂不同，会损伤抗原的免疫原性。

多价苗取代低价苗是发展方向

多价苗覆盖的血清型更广，预防效果更佳。同一种病毒或细菌可能存在多种血清型，一 种血清型病原体引起的免疫反应无法形成对其他血清型病原体的保护，对于此类疾病， 多价抗原覆盖的病原体类型更广，可以起到更广的风险防范效果。以 HPV 疫苗为例，2 价 HPV疫苗能预防 HPV16、 18型所致的宫颈癌， 9价 HPV疫苗可预防 9种血清型HPV （ 6、 11、16、18、31、33、45、52、58 型）所引起的宫颈癌。

多价苗可对低价苗形成一定程度替代。由于多价苗能够针对更多血清型病原体起到保护 作用，因此可对低价苗形成一定程度的替代。以 HPV 疫苗为例，2019 年 2 价 HPV 疫苗批 签发量占比仅有 18%，4 价 HPV 疫苗批签发量占 51%，9 价 HPV 占 31%。同样，在流感 疫苗中，2018 年获批的 4 价流感也对 3 价流感产生了明显的替代，2019 年 4 价流感疫苗 批签发量占比达到了 35%。

新型疫苗有望取代传统疫苗

疫苗产业技术不断迭代。最初使用的是灭活疫苗、减毒活疫苗，后来细胞培养技术使得 多糖疫苗、蛋白疫苗和结合疫苗得到应用，基因工程技术的也使得基因工程疫苗问世， 目前在研的还有 DNA、mRNA 等核酸疫苗。随着技术的迭代，疫苗产品的安全性和有效 性也在不断提高。

新型疫苗对传统疫苗产生替代。由于新型疫苗的优势，其也对传统疫苗产生替代。例如 无细胞百白破副作用更小，已基本替代全菌体百日咳的百白破疫苗。而结合疫苗可对 2 岁以下的儿童产生保护性反应，已经对多糖疫苗产生替代。我们预计随着更多新型疫苗 的研发成功，疫苗的有效性和安全性有望得到进一步改善，对传统疫苗产生更大程度的 替代。

► 结合疫苗 v.s.多糖疫苗：多糖疫苗由于无法诱导人体内的细胞免疫应答，因此免疫原 性较弱，对 2 岁以下儿童通常无法产生理想的效果；结合疫苗可以将多糖抗原结合 至蛋白质载体，能增强多糖抗原的免疫原性，并形成免疫记忆。

► 重组载体疫苗：重组载体疫苗将保护性抗原基因重组至微生物体内，抗原基因可以 随微生物进入体内表达抗原产物，进而诱导人体产生免疫反应。其优势在于重组载 体可以在体内繁殖产生大量抗原，所需接种量较少，抗原无需纯化，且载体可发挥 佐剂效应。但其缺点是机体会产生针对载体的免疫反应，相同载体疫苗再次接种时 免疫效果会降低；近年研制的非复制型载体疫苗有望改善此类问题。

► mRNA 疫苗：mRNA 疫苗利用宿主细胞将 mRNA 翻译成相应的抗原，从而诱导免疫 反应，包括非复制型疫苗和可自我扩增的 mRNA 疫苗。其优势在于生产速度快、产 量高且成本低，具有较高的安全性高（不会重组至宿主基因组内）；其劣势在于 mRNA 进入细胞的效率较低，且 mRNA 在体内的稳定性较差易被降解，目前已经有多种方 法尝试解决以上问题。

► 鼻喷流感疫苗：传统流感疫苗采用注射方式，患者接种依从性较差，尤其是儿童群 体。鼻喷流感疫苗采用鼻腔喷雾的给药方式，给药方便且更接近自然免疫方式。首 个 4 价鼻喷流感疫苗 2003 年获 FDA 批准，曾达 3 亿美元销售额，但由于部分研究 发现其对 H1N1 流感保护效果不如注射疫苗，因此 ACIP 在 2016-17 及 2017-18 流感 季停止对其的推荐，在调整病毒株后，Flumist 于 2018-19 流感季重新进入 ACIP 推荐 的流感疫苗名单。

政策鼓励创新疫苗的研发，国产创新产品逐步推出

创新疫苗产品审评审批速度加快。临床试验由“审批制”变为“默许制”，创新性产品实 行优先审评，临床急需产品实行有条件上市制度，审评机构与注册申请人会议沟通制度， 以及药品审评队伍的增加（由 2015 年的不足 200 人增加至 2018 年的超过 800 人）等， 有效加快了创新产品审评审批速度。其中 9 价 HPV 疫苗从注册受理至审批完成仅用了 8 天的时间。

新版疫苗法鼓励疫苗产业创新1。新疫苗法于 2019 年 6 月公布，支持疫苗基础研究和应 用研究，促进疫苗研制和创新，支持多联多价等新型疫苗研制，鼓励疫苗上市许可持有 人加大研制和创新资金投入，对疾病预防、控制急需的疫苗和创新疫苗，药品监督管理 部门予以优先审评审批。

国产重磅创新疫苗逐步推出。在政策支持下，国内疫苗产业也得到了较快的发展，近年 国产创新疫苗产品不断推出，2018 年 4 价流感疫苗在中国上市，2019 年底国产 13 价肺 炎结合疫苗、2 价 HPV 疫苗获批，智飞生物的母牛分枝杆菌（结核感染人群用）、康希诺 的 ACYW135 群脑膜炎结合疫苗已经提交上市申请、康泰生物的 ACYW135 群脑膜炎球菌 结合疫苗也已经完成 III 期临床等。

部分感染性疾病尚无疫苗上市，国内企业积极参与

疫苗可以有效预防感染性疾病发生。疫苗行业的发展给传染病的防控带来了非常有效的 帮助。据 UNICEF 统计，现有疫苗每年可以挽救全球 200-300 万个儿童的生命，目前天花 已经被消灭，小儿麻痹症也基本消失，多个纳入国家疫苗免疫规划的疾病（如百白破、 麻腮风、甲肝、乙肝等）的新发病例也都实现了很大的下降。

仍有一些感染性疾病尚无有效疫苗上市。但由于部分病原体的复杂性以及近年新发生的 传染病，目前仍然有一些疾病尚无有效的疫苗上市，包括细菌、病毒、寄生虫等引起的 感染性疾病，如结核病、HIV、丙肝、RSV、登革热、疟疾等。但是随着医学生物科技的 发展，人们在不断进行新的尝试，包括新的抗原、新的技术路线等，目前已有多款针对 尚未有效产品的疾病疫苗在研发中。

结核病：成人群体尚无有效疫苗保护，国内企业积极参与研发

结核杆菌潜伏感染者数量众多。结核病是由结核分枝杆菌感染所引起的传染病，通常会 造成肺部感染，多数感染者起初没有症状，称为潜伏感染；如果此时没有适当治疗，~10% 的潜伏感染患者会发展成为结核病。据 IJID 估计，2017 年全球约 20 亿人感染了结核分枝 杆菌，结核病目前已成为全球十大死因之一。且随着与艾滋病病毒合并感染和耐多药结 核病的患者增加，其防控形势愈加严峻。

我国是结核杆菌病高发地之一。据 WHO 统计，2018 年全球共有~1,000 万新发结核病例， 发病率 132/10 万人，其中男性 570 万人，女性 320 万人，儿童 110 万人。WHO 提出要 在 2030 年将结核病发病率下降 80%、死亡人数下降 90%（较 2015 年）。中国是结核病的 高负担国家之一，2018 年中国新发结核病例~86.6 万人，在全球排名第二，约占全球发 病人数的 9%，发病率~61/10 万人，80%的患者集中在农村。

成人群体中尚无有效的结核病疫苗。目前防控结核病的疫苗主要是卡介苗（BCG 疫苗）， BCG 疫苗自 1921 年问世以来确实在结核病的防控中起到了重要的作用，其也被 WHO 纳 入用于预防结核病的疫苗，目前全球 90%的婴儿会接种 BCG 疫苗；但是其保护效果仅持 续 10-15 年，对成人肺结核的保护率较低，这也是目前结核病患者以成人居多（~90%） 的原因之一，因此目前亟需新型的疫苗来增强人群中的防护效果。

新型结核病疫苗正在研发中。新型疫苗的研发主要有 3 个方向：1）暴露前预防疫苗 （priming vaccine），与 BCG 疫苗类似，即在首次暴露于结核杆菌前给予新生儿接种，但其免疫效果需优于 BCG 疫苗。2）暴露后预防疫苗，也即增强疫苗（boosting vaccine）， 是针对接种过 BCG 疫苗但又发生结核杆菌潜伏感染的人群，以防止潜伏感染发展为结核 病。3）治疗性疫苗（therapeutic vaccine），与抗结核药物一起用于结核病病人，用于治 疗和防止复发。

多款结核病疫苗进入研发后期，国内企业积极参与。目前研发进展较为靠前的结核病疫 苗如下表所示，用于新生儿免疫的重组 BCG 疫苗 VPM1002 已经进入 III 期临床阶段。国 内企业智飞生物研发的预防用微卡（防止潜伏感染发展为结核病）已经提交上市申请， 其研发的另一款重组亚单位增强疫苗也开始了 I 期临床。康希诺与 MU 合作的重组载体 疫苗也已开展 I 期临床。用于结核病治疗的 MIP/Mw 疫苗目前也已进入 III 期临床阶段。

HIV：逆转录病毒治疗费用较高，多款疫苗进入研发后期

艾滋病每年造成全球约 3,200 万人死亡。HIV 侵入人体后会破坏人体的免疫系统，感染初 期没有症状，随着感染的发展免疫系统开始变弱，令感染者逐渐丧失对各种疾病的抵抗 能力，从而发展为获得性免疫缺陷综合症（AIDS）。自 80 年代首例艾滋病患者报道以来， 艾滋病在全球范围内快速蔓延，据 WHO 统计，迄今艾滋病已造成 3,200 多万人死亡。

尚无预防 HIV 感染的疫苗上市，逆转录病毒治疗费用较高。目前尚未有预防 HIV 感染的 疫苗上市，也无可治愈 AIDS 的有效药物。目前常用的是抗逆转录病毒疗法（cART）以抑 制病毒的复制，延缓疾病的进展；但是 cART 需要患者终身服药，费用负担较高。

国内每年新发 HIV 感染者 8 万人，报告的死亡病例排名法定传染病之首。据 UNAIDS 统 计，截至 2018 年底全球共 3,790 万人感染 HIV，2018 年全球新发 HIV 感染 170 万例，AIDS 死亡病例 77 万。据中国 CDC 评估，截至 2018 年底我国艾滋病感染者约 125 万，每年新发感染者~8 万例，2018 年国内报告艾滋病死亡病例~1.9 万，排名法定报告传染病之首。

多个 HIV 疫苗产品已进入研发后期。自 1987 年就陆续有 HIV 疫苗进入临床阶段，但是部 分在有效性试验中未得到理想的效果，HIV 疫苗的研究有两个难点：1）尚未发现通过自 然免疫过程清除 HIV 感染的案例，意味着 HIV 感染诱导的免疫反应可能无法有效应对 HIV 感染； 2）HIV 具有较高变异性。 尽管经历了一些失败，但人们总是在尝试新的技术方法， 包括 Mosaic 疫苗、DNA 疫苗、被动免疫等。

疟疾：耐药性出现给疟疾防控带来挑战，疫苗研发愈加重要

全球 100 多个国家和地区面临疟疾威胁。疟疾是由疟原虫感染引起的寄生虫病，是一种 虫媒传染病，多数通过雌性按蚊叮咬传播。感染初期症状可能较轻，如果不在 24 小时内 予以治疗，可能发展成严重疾病，如严重贫血、代谢性酸中毒、器官衰竭等，严重者会 有生命危险。尽管全世界以蚊媒控制和药物治疗为主的大规模防治计划已经开展近 40 年， 但目前仍有 100 多个国家和地区不同程度受疟疾威胁。

国内疟疾防控工作不可忽视。据 WHO 统计，全球有半数人口面临感染疟疾的风险，2018 年全球共有 2.3 亿新发疟疾病例；2018 年全球共有~41 万人死于疟疾，死亡病例中儿童 占 67%。经过多年的防控工作，国内疟疾得到了较好的控制，2018 年国内报告疟疾病例 2,518 例。但是随着人口流动的增加，境外旅行人次的提高，对疟疾的防控工作仍不可忽 视。WHO 提出，要在 2030 年将全球疟疾发病率降低 90%，死亡率降低 90%。

耐药性的出现给疟疾防控带来挑战，疫苗研发愈加重要。目前尚无有效的疟疾疫苗上市， 用杀虫剂处理蚊帐与用杀虫剂进行室内滞留喷洒是最重要的措施；也可在高传播地区使 用磺胺多辛–乙胺嘧啶药物预防。以青蒿素为基础的联合用药是目前疟疾的最佳疗法。 但已有蚊虫出现了对杀虫剂的耐药性，恶性疟也出现了对氯喹、磺胺多辛–乙胺嘧啶的 耐药性，对疟疾的控制带来了挑战。因此，高效、价格低廉的疟疾疫苗变得愈加重要。

多个产品进入 II/III 期临床。疟疾疫苗的研发也面临着一些难点，疟原虫生活史较复杂， 包括在人体内和体外，在人体内也有多个时期，包括红细胞前期和红细胞内期，每个时 期都有多种抗原，且其具有较高的变异性；并且人体感染疟疾后的自然免疫过程仍存在 很多未知之处。目前针对疟疾的在研疫苗有针对单一阶段，也有同时针对多个阶段的； 有单一抗原也有将多抗原组合在一起的。

新型疫苗研发取得进展，新产品的上市将推动疫苗行业不断增长。此外，针对呼吸道合 胞病毒、登革热病毒、寨卡病毒等病原体的疫苗也都在近年取得了新的进展，逐步开展 了 II、III 期临床，我们认为随着临床的推进和技术的发展，将会不断有针对新型病原体 的疫苗上市，推动整个疫苗行业的增长。

治疗性疫苗技术得到发展，多款肿瘤治疗性疫苗进入 III 期

治疗性疫苗得到发展，尤其是在肿瘤领域。传统疫苗多是预防性疫苗，但是随着技术的 发展，疫苗也可以用于疾病的治疗，患者接种治疗性疫苗后产生免疫反应来治疗相应疾 病。2010 年美国 FDA 批准了一款治疗转移性去势抵抗性前列腺癌的疫苗，sipuleucel-T （Provenge），治疗性疫苗的研发更加得到重视，尤其在肿瘤领域，目前已有多个针对肿 瘤的治疗性疫苗进入 III 期临床中。

首个针对前列腺癌的治疗性疫苗 2010 年获 FDA 批准，多个产品在 III 期临床中。 Sipuleucel-T其制作过程为先收集患者自体的外周血单核细胞，包括抗原提呈细胞（APC）， 在体外用前列腺酸性磷酸酶（PAP）和免疫佐剂 GM-CSF 进行激活后再回输至患者体内， PAP 表达于大多数的前列腺肿瘤细胞，带有 PAP 抗原的 APC 可以在体内活化 T 细胞，从 而使其对前列腺肿瘤细胞发挥杀伤作用。III 期临床显示 Sipuleucel-T 可延长病患总生存期 4.1 个月。但由于其生产工艺较复杂，价格高，且 2012-2013 年阿比特龙和恩杂鲁胺上市 带来竞争，其销售情况不太乐观，2012 年实现销售峰值 3.3 亿美元。

肿瘤之外的领域也在探索中。除肿瘤之外，也有针对其它疾病的治疗性疫苗近年取得了 一些新的突破，例如上述提到的结核病相关的治疗疫苗，一款靶向血管紧张素 II 的疫苗 （CYT006-AngQb）被发现可以降低血压，GSK 在研一款可以减少 COPD 患者急性发作次 数的疫苗。我们认为，随着新的技术发现，疫苗在部分疾病的治疗中也可以发挥作用， 进一步拓展疫苗的市场。

国内成人疫苗市场仍有待挖掘

国内成人疫苗市场占比较低。目前儿童用疫苗的预防意识已经得到了普及，一类苗的接 种率得到了明显的提升。但是国内成人疫苗市场还未得到较好地开发，2018 年全球疫苗 市场中成人疫苗占比近 50%，但国内成人疫苗市场占比仍较低，除 HPV、肺炎球菌和流 感疫苗外，其它疫苗在成人中接种率较低；国内上市的成人疫苗品种数量也明显低于发 达国家。我们预计，随着药品审评审批的加速，人口老龄化的加深，成人疫苗预防意识 的提高，国内成人疫苗市场占比将会逐步提升，成为国内疫苗市场的另一个驱动力。

成人疫苗市场潜力有望释放。美国 ACIP 每年都会更新儿童和成人的推荐疫苗接种程序； 对于多数推荐的疫苗，美国的商业保险和 Medicare/ Medicaid 等都需要进行报销。目前国 内仅有针对儿童的推荐免疫接种程序，尚无针对成人的免疫程序；国内除一类苗由政府 向公众免费提供外，二类苗需要公众自费，且医保一般不予以报销；而一类苗多是针对 儿童群体。因此国内成人疫苗市场仍有待开发，我们预计随着公众疫苗预防意识和居民 收入水平的提高，政府部门对疫苗预防性疾病的更加重视，成人疫苗市场的潜力将会逐 步释放。

HPV：9 价占据优势，国内持续放量

HPV 持续性感染是引发宫颈癌的主要因素。HPV 持续性感染是引起宫颈癌的主要因素， 国内宫颈癌患者中~90%为 HPV 感染阳性。全球每年有~53 万新增宫颈癌病例，其中 2/3 发生在发展中国家。我国每年新发宫颈癌病例~11 万，HPV16、18 是主要流行的亚型，根 据中国肿瘤防治杂志 2013 年一篇文章统计，在 HPV 感染阳性的宫颈癌患者中，~86%为 HPV16、18 亚型。

HPV 疫苗全球销售额已逼近 40 亿美元。HPV 疫苗 Gardasil、Cervarix、Gardasil 9 分别于 2006、2009、2014 年在美国上市，2006 年 ACIP 即推荐其用于预防宫颈癌，接种率不断 提升。2018 年美国 15 岁女孩中，46%已完成 HPV 疫苗完整剂次的接种。2019 年 Gardasil 4/9 的销售额达到 37 亿美元；Cervarix 由于只对 2 种亚型有效，销售额仅为 0.6 亿美元。

国内目前已有 4 款 HPV 疫苗上市。继 HPV 疫苗在美国获批后，国内对 HPV 疫苗的呼声也 日渐高涨，Cervarix、Gardasil 4/9 陆续于 2016 年后在国内获批，此后批签发量快速增长， 2019 年 HPV 疫苗批签发量达到~1 千万支，其中 2 价、 4 价、 9 价分别占 18%、51%、31%， 按照其单价分别为 580 元、798 元、1,298 元计算， 国内 HPV 疫苗产值已接近 100 亿元。 2019 年底第一个国产 HPV 疫苗获批，为万泰沧海的 HPV16、19 的 2 价疫苗，我们预计其 可通过低价策略获得一部分市场。

多个国产 HPV 疫苗正在研发中。除已上市的万泰沧海的 2 价 HPV 疫苗外，多个国产 HPV 疫苗也在研发中，其中泽润生物的 2 价疫苗、成都生物所的 4 价疫苗在 III 期临床，万泰 沧海的 9 价、上海生物制品的 4 价、康乐卫士的 9 价和 3 价在 II 期临床；有更多企业的 产品在 I 期临床。

肺炎球菌：PCV13 全球销售额近 60 亿美元，首个国产产品上市

肺炎球菌是 2 岁以下儿童和老年人中的易发致病菌。肺炎球菌是引发肺部感染最常见的 致病菌，可引起肺炎、脑膜炎、败血症等疾病，在 2 岁以下儿童和老年人中发病率最高。 目前共发现 90 多种血清型的肺炎球菌。中国是肺炎球菌疾病负担较严重的国家之一，每 年新增肺炎球菌感染的 5 岁以下儿童病例达 174 万例。由于肺炎球菌耐药性增加，且耐 药菌株在世界范围内迅速传播，接种疫苗是预防肺炎球菌相关疾病最有效的措施。

接种肺炎球菌疫苗可有效降低疾病发生率。1983 年第一个肺炎多糖疫苗 PPSV23 在美国 上市，但无法对 2 岁以下人群产生有效的保护。2000 年第一个肺炎结合疫苗 PCV7 上市， 可有效预防 7 种血清型肺炎球菌引起的疾病，且对 2 岁以下儿童有效，其上市后儿童和 65 岁以上老年人 IPD 每 10 万人发生率分别从 1998 年的 95、61 降至 2002 年的 24、43。 2010 年第二个肺炎结合疫苗 PCV13 上市，可以预防 13 中血清型肺炎球菌引起的疾病， 其上市后儿童和 65 岁以上老年人 IPD 的发生率再次下降。

美国肺炎疫苗接种率维持高位，全球销售额近 70 亿美元。肺炎疫苗较好的保护效果得到 ACIP 的认可，2010 年 PCV7 上市后，ACIP 推荐 2 岁以下儿童接种 PCV7；2010 年 PCV13 上市后，ACIP 推荐其用于 2 岁以下儿童接种，2014 年 ACIP 推荐其用于 65 岁以上老年人 接种。肺炎球菌疫苗的接种率一直保持在较高水平，根据美国 CDC 的数据，2016 年 85% 的 35 月龄婴幼儿接种了 4 剂次的肺炎球菌疫苗，2017 年 75%的 65 岁及以上老人接种过 1 剂次的肺炎球菌疫苗。较高的接种率也推动产品销售额的快速上升，2019 年 PCV13 实 现了 58 亿美元销售额，PPSV23 也有 9 亿美元的销售额。

国内 PCV13 和 PPSV23 疫苗适应症为不同人群，直接竞争有限。目前国际上 3 种肺炎疫 苗均已在国内上市，由于 PCV13已经覆盖 PCV7所有的血清型，2015年 PCV7在国内退市。 目前PCV13主要针对2岁以下人群，PPSV23主要针对2岁以上肺炎球菌感染高风险人群， 二者直接的市场竞争有限。

国内肺炎疫苗批签发量不断攀升。2016 年 PCV13 在国内获批后批签发量迅速增加，2019 年批签发 475 万支；随着各地推行为老年人免费接种 23 价肺炎疫苗的政策，PPSV23 批 签发量近年也不断上升，2019 年批签发 947 万支；按照 PCV13 和 PPSV23 平均单价分别 为 698 元和 190 元计算，国内肺炎球菌疫苗的产值达到 51 亿元。

国产首个 PCV13 疫苗于 2019 年获批。国内 PCV13 疫苗此前只有 Pfizer 一个厂商，2019 年底沃森的 PCV13 疫苗获批，为首个国产 PCV13 疫苗，我们预计其可通过国产的价格优 势抢占一定市场份额，并推动整个 PCV13 接种率的提升。

PPSV23 疫苗以国产为主。国内 PPSV23 价疫苗已经有 4 个厂商，成都所产品于 2006 年获 批，沃森生物于 2017 年获批，康泰生物于 2018 年获批，四个厂商的价格相差不多；沃 森和康泰的产品上市后，除推动整个市场批签发量的增加外，也在抢占成都所的市场份 额；目前 PPSV23 产品主要以国产厂商为主，2019 年成都所批签发量占比为 37%，沃森 生物占 38%，康泰生物占 9%，外资厂商 MSD 占 15%。

国内企业积极推进肺炎球菌疫苗研发。国内多个企业在进行肺炎球菌疫苗的研发，13 价 肺炎结合疫苗中，康泰生物已经报产，兰州所在 III 期临床，康希诺改良型的产品在 I 期 临床。23 价肺炎多糖疫苗中，科兴生物已经报产，智飞生物、兰州所和科兴中维在 III 期临床，另有智飞生物的 15 价结合疫苗在 I 期临床，康希诺的可以预防 90 多种血清型 的肺炎疫苗在 I 期临床。

流感：4 价疫苗放量迅速，鼻喷流感疫苗获批上市

甲型（H1N1、H3N2）和乙型（Yamagata 和 Victoria）流感病毒都可能引发季节性流感。 全球每年发生数百万流感病例，导致 30-60 万人死亡。流感病毒可分甲、乙、丙、丁型 4 种。其中甲型可引发流感大流行，甲型和乙型均可引发季节性流感，丙型和丁型对人类 影响较小。A 型流感病毒根据表面蛋白血凝素（HA）和神经氨酸酶（NA）可分为 18 种 HA 亚型和 11 种 NA 亚型，目前引起季节性流感的主要为 H1N1 和 H3N2 两种；B 型流 感病毒分 Yamagata 和 Victoria 两个系，二者均可引发季节性流感。

流感病毒变异性高，每年都需要接种疫苗。目前疫苗是应对季节性流感最有效的手段。 流感病毒在复制过程中很容易发生基因重组导致新的变异，表现为抗原漂移和抗原转变， 导致此前的免疫保护无效，引起新的流行。因此，WHO 每年会在 2 月和 9 月召开会议， 预测下个流感季节的流行病毒株，分别推荐给南、北半球，2 月是针对本年度的北半球 流感季，9 月为针对下一年度的南半球流感季。

流感疫苗时效性较强，生产能力要求较高。北半球季节性流感的流行期为每年 10 月至次 年 5 月，2 月为高峰，疫苗需要在流感流行前进行接种。WHO 每年在 2 月份公布下个流 行季的病毒株，自 WHO 宣布病毒株并分发至疫苗厂商后，厂商需要将病毒株接种至 鸡胚进行生产，然后收集尿囊液后进行灭活、浓缩、纯化、裂解等步骤，通过批签 发后才能实现产品的销售；中间环节较多、时间有限，对厂商的生产能力要求较高。

流感疫苗保护效力多在 40-60%之间。由于 WHO 是每年对下个流感季的病毒株做预测， 如果预测和实际流行的病毒株之间差别较大，则当年流感疫苗保护效力会较弱；此外人 群接种的疫苗种类和质量也会影响疫苗的保护效力。从美国的数据来看，历年流感疫 苗的保护效力大多在 40%-60%之间。

美国流感疫苗分发量逐年攀升。尽管流感疫苗的保护效力无法达到 100%，但接种疫苗仍 然是预防流感最有效的措施。美国流感疫苗的分发量也逐年攀升，在 2018-19 年的流感 季，美国共分发了 1.7 亿剂次流感疫苗，较 2017-18 年流感季增加了 9%。

美国目前共有 9 款疫苗上市，均为 ACIP 推荐疫苗。美国共有 9 款季节性流感疫苗上市， 覆盖了 6 月龄以上人群，包括灭活疫苗、减毒活疫苗、重组亚单位和鼻喷流感疫苗，包 括 3 价和 4 价产品。在 2019-20 年流感季，ACIP 推荐其中任何一个产品均可用于预防流 感，且没有优先顺序。

美国流感疫苗接种率保持在 40%以上，全球主要流感疫苗销售额近 30 亿美元。美国流感 疫苗一直保持着较高的接种率，≥6 月龄人群中流感疫苗接种率一直保持在 40%以上，其 中 12 岁以下儿童和 65 岁以上老年人接种率最高，近年均保持在 60%以上。流感疫苗也 保持着较高的销售额且逐年上升，2019 年 Sanofi 的流感疫苗销售额达到 21 亿美元，GSK 的流感疫苗销售额达到 7 亿美元。

国内 4 价流感疫苗上市后市场份额迅速提升，鼻喷流感疫苗获批上市。4 价疫苗上市后 对 3 价疫苗替代较为明显，2019 年国内流感疫苗批签发量达到 2,800 万支，其中 3 价流 感疫苗 1,800 万支，4 价流感疫苗 1,000 万支，4 价流感占流感疫苗批签发量的 35%；按 照平均中标价分别为 47、115 元计算，流感疫苗产值~20 亿元。3 价疫苗厂商数量较多， 竞争较为激烈。4 价流感疫苗目前仅华兰生物和金迪克获批，金迪克于 2019 年 5 月获批 2019 年批签发量较少。今年 2 月，长春高新的鼻喷流感疫苗获批，鼻喷方式接种方便， 受试者依从性较高。

多家国产企业布局 4 价流感疫苗。国内有多个企业已经布局 4 价流感疫苗的研发，其中 长春所、武汉所和科兴生物已经申报上市，另有上海所、国光生物、智飞生物在 III 期临 床中，随着新的企业产品上市，4 价流感疫苗市场的竞争会变得更加激烈。此外长春高 新的鼻喷流感疫苗已经于 2018 年申报上市。

流脑：ACYW135 结合疫苗即将上市，产品优势明显

婴幼儿是流脑发病的高危人群。流行性脑脊髓膜炎是脑膜炎奈瑟菌所引起的急性化脓性 脑膜炎，婴幼儿和青少年是主要发病人群，尤其 2 岁以下婴幼儿是流脑发病高危人群， 该疾病致死率为 5%-10%，10%-15%的患者会留下神经系统等后遗症。全球每年发病人数 30 万-50 万，中国也发生过多次全国性流脑流行，80 年代开始广泛使用流脑疫苗后，流 脑发病率明显下降。

A、B、C、W135、Y 是主要致病菌，国内流行菌群呈现多元化。根据脑膜炎奈瑟菌荚膜 多糖的特征可分为 12 个血清群。其中 A、B、C、W135、Y 血清群是主要的致病菌群，95% 以上的感染由此 5 种菌群导致。国内流行菌群呈现多元化，近年国内不同菌群病例的构 成比有明显的变迁趋势，A 群流脑病例构成比逐渐降低，C 群流脑病例构成比先增加后减 少，B 群、W135 群和其他群的构成比呈上升趋势。

A、B、C、W135、Y 群均有疫苗上市。现已有多种流脑疫苗上市，最初是根据病菌的荚 膜多糖作为抗原制备的多糖疫苗，但是多糖不能在人体内诱导细胞免疫，且对 2 岁以下 婴幼儿免疫效果较差。90 年代人们将多糖抗原与蛋白载体结合，可以在 2 岁以下婴幼儿 中发挥有效的免疫保护作用，现已有针对 A、C、W135、Y 群的 4 价结合疫苗上市。B 群 病菌的荚膜多糖与人类神经细胞黏附分子结构相似，免疫原性较弱，且其抗原变异性较 高，疫苗研发难度较高；反向疫苗学的应用使得人们鉴定了 B 群病菌的多个可诱导广谱 性免疫抗体的蛋白抗原，2014-2015 年 FDA 分别批准了 Trumenba、Bexsero 两个针对 B 群 脑膜炎球菌的疫苗上市。

美国儿童流脑疫苗接种率高，ACWY 结合苗和 B群流脑疫苗全球销售额均接近 10亿美元。 与国内推荐给婴幼儿接种不同的是，美国推荐 11-12 岁儿童接种 1 剂次 ACWY 结合疫苗， 16 岁再加强一次，同时推荐 16-18 岁青少年接种 B 群脑膜炎球菌疫苗。美国 ACWY 结合 疫苗的接种率不断提高，2018 年 13-17 岁儿童中接种过 1 剂次疫苗的比例达到 87%。2019 年 Menactra 和 Menveo 两个 ACWY 结合疫苗合计销售额~11 亿美元，Bexero 和 Trumenba 两个 B 群流脑疫苗合计销售额达到 10 亿美元。

国内 A 群多糖和 A C 群多糖疫苗为一类苗，批签发量占比较高。国内已有 A 群多糖、A C 群多糖、ACYW135 多糖和 A C 结合疫苗，整体批签发量稳定增长。其中，A 群多糖疫苗 和 A C 群多糖疫苗为一类苗，政府免费为公众提供，其批签发量占流脑疫苗的 80-90%。 但就产值而言，以 2019 年批签发量计算，A 群和 A C 群多糖疫苗产值~2 亿元，A C 群流脑结合疫苗~8 亿元，ACYW135 多糖疫苗~3 亿元。A C 结合疫苗中，罗益生物的价格比沃 森和智飞高 40-50%，但仍占 60-70%的批签发量份额；ACYW135 多糖疫苗中，智飞、沃 森、康华、华兰占 90%以上的份额，近三年华兰和康华份额有所下降，而沃森有所提升。

针对多种菌群的多糖结合疫苗是目前优先考虑的预防接种需求。《 中国脑膜炎球菌疫苗预 防接种专家共识》指出，2 岁以下婴幼儿是流脑发病高危人群，而 2 岁以下婴幼儿对脑 膜炎球菌多糖疫苗的免疫应答较弱，只有短暂的免疫反应。脑膜炎球菌多糖结合疫苗针 对 2 岁以下儿童可诱导产生较好的免疫应答，产生免疫记忆。国内流行菌群呈现 A、B、 C、W、X、Y 等血清群多元化流行的特点，因此针对 2 岁以下婴幼儿的高危人群接种能 够覆盖多种菌群的多糖结合疫苗应作为优先考虑的脑膜炎球菌疫苗预防接种需求。4

ACYW135 结合疫苗即将上市。国产企业对流脑疫苗的研发在积极推进，ACYW135 结合疫 苗中，康希诺已经报产，康泰和智飞分别在 III 和 II 期临床；A C 结合疫苗中，康希诺已 经报产，华兰、欧林生物、武汉所在 III 期临床；ACYW135 多糖疫苗中，康泰生物目前已 经报产，欧林生物尚在 III 期临床；欧林生物和罗益生物得而 AC-Hib 结合苗也在 III 期临 床中。

狂犬病：4 针法优势明显，多家企业在研发后期

狂犬病病死率近 100%，我国是高发地之一。狂犬病是由于狂犬病毒感染引起的传染病， 99%的人类感染病例均是通过感染病毒的家养狗传播，狂犬病的病死率近 100%，是全球 病死率最高且疫苗可预防病毒性传染病之一。据 WHO 统计，狂犬病每年导致数万人死亡， 而 95%以上发生在亚洲和非洲，其中印度和中国是报道病例数较多的国家。多个发达国 家通过对犬实行较高比例的兽用口服疫苗接种，较好的控制了狂犬病的流行。

我国狂犬病例主要以农村地区为主。我国狂犬病主要发生在农村地区，以农民和学生为 主，夏秋季节为高发期。主要是因为较多农村家庭通过养犬看家护院，同时犬的免疫率 较低，我国农村犬的免疫覆盖率不足 10%；夏秋季衣着单薄，更易于被犬咬伤。近年来， 通过加强监测、公众健康教育、改善暴露后预防等措施，狂犬病发病数呈下降趋势。

纯化 Vero 细胞疫苗应用最多。疑似狂犬病暴露后及时注射疫苗是控制发病的有效方法。 目前使用的疫苗主要为细胞培养疫苗，根据培养基质的分为 4 种：人二倍体细胞疫苗、 原代地鼠肾细胞培养疫苗、纯化鸡胚细胞疫苗和纯化 Vero 细胞疫苗，其中纯化 Vero 细 胞疫苗由于病毒滴度高、产量大、价格低，是应用最广泛的狂犬病疫苗。狂犬病疫苗的 接种可分为 Essen 5 针法和 Zagreb 2-1-1 针法（4 针 3 次），4 针法减少了接种次数，总体 费用也降低，患者依从性较高，目前国内仅有成大生物的疫苗获批了 4 针法。

成大生物 4 针法具有明显优势，占据主要市场份额。国内狂犬病疫苗批签发量每年约 6,000-8,000 万支，2019 年 Vero 细胞疫苗占 90%，地鼠肾细胞占 6%，人二倍体细胞占 4%， 鸡胚细胞疫苗 2018-2019 年无批签发记录，对应狂犬病疫苗产值~39 亿元。人二倍体细胞 疫苗目前由康华生物一家供应；地鼠肾细胞疫苗主要有远大生物和中科生物供应；Vero 细胞疫苗中，由于成大生物具有 4 针法的优势，近年来市场份额不断提升，2019 年成大 生物占 76%的份额。

国内多家企业的 4 针法狂犬疫苗在研发后期。国内企业对狂犬病疫苗的研发也在积极推 进，在研的狂犬病疫苗以人二倍体细胞和 Vero 细胞疫苗为主，主要是 4 针法，已经多个 企业的产品处于 III 期临床。其中智飞生物的 MRC-5 细胞疫苗的 4 针法在 III 期临床，康 华和康泰的人二倍体细胞疫苗的 4 针法也在 III 期临床，华兰生物的 Vero 细胞疫苗的 4 针法目前也在 III 期临床。

水痘：1 针改 2 针继续推动批签发量稳健增长

水痘带状疱疹病毒无特效药，接种疫苗为最有效的预防措施。水痘是由水痘带状疱疹病 毒引起的急性、高度传染性疾病，常见于儿童。患儿初次感染时引起水痘，恢复后残余 的病毒会潜伏于神经细胞中，当机体免疫功能下降时，潜伏在神经细胞中的病毒被激活， 沿神经到达所支配的胸腹或面部皮肤细胞，引起疱疹。目前对水痘带状疱疹病毒没有特 效药，主要是对症处理而接种疫苗是最有效和预防水痘的措施。

水痘疫苗接种程序由 1 针改为 2 针。1995 年美国批准首个水痘-带状疱疹病毒疫苗 （Varivax），最初推荐的免疫接种程序为 12-18 月龄儿童接种 1 剂次；但后来发现水痘在 已接种人群中暴发的现象时有发生，突破病例（接种疫苗 42 天之后患水痘）的不断出现 使得人们对 1 剂次水痘疫苗的保护效果产生了质疑。2006 年 ACIP 修改了水痘疫苗推荐接 种程序，建议在 4-6 岁进行第二剂次水痘疫苗的接种。北京市于 2012 年底颁布指南，将 水痘疫苗纳入常规免疫接种程序中，并建议对 12 岁以下接种 1 剂次水痘疫苗的儿童，自 费接种第 2 剂。

长生生物停产，长春高新和中生股份份额提升。受益于 1 针改 2 针，水痘疫苗批签发量 近年逐渐上升，2019 年批签发量 2,100 万支，对应产值~19 亿。长生生物已经停产，目 前长春高新和和中生股份（上海所 长春祈健）占据主要市场份额，分别占 64%、34%。

轮状病毒：5 价轮状病毒疫苗上市后迅速放量，国产 6 价在 III 期临床

WHO 推荐所有国家都应推广接种轮状病毒疫苗。轮状病毒是引起婴幼儿急性腹泻的主要 原因，严重者会引发致命性胃肠炎，据 WHO 估计，全球每年~20 万名 5 岁以下儿童死于 轮状病毒感染。目前对于轮状病毒感染尚无特效药，疫苗是预防轮状病毒感染的有效措 施，2009 年 WHO 推荐所有国家都应推广接种轮状病毒疫苗。

轮状病毒存在多种分类方法。轮状病毒有 6 种结构蛋白，VP1-4、VP6 和 VP7，根据 VP6 可将轮状病毒分为 8 个群（A-H）， 其中 A 群是引起 5 岁以下儿童腹泻的最常见的类型； 根据 VP7 蛋白可将病毒分为 14 种不同 G 血清型，G1-G4 为在人群中最流行；根据 VP4 蛋白可以将病毒分为 13 种血清型；同时也有对 VP7、VP4 对应基因进行分类的方法。

两款重磅轮状病毒疫苗全球销售额合计~15 亿美元。1998 年首个口服轮状病毒疫苗 Rotashield，但由于会增加婴幼儿肠套叠的风险被撤市.目前国际上常用的轮状病毒为 Rotarix 和 RotaTeq，Rotarix 可预防血清型 G1、G3、G 4 和 G9 四种病毒，RotaTeq 可预防 血清型 G1-4 和 G9 五种病毒；2019 年 Rotarix 和 RotaTeq 两款产品的全球销售额分别为 7.2、7.9 亿美元，合计~15 亿美元。国内兰州所也研发出一种轮状病毒减毒活疫苗，主要 预防 A 群轮状病毒。

5 价轮状病毒上市带动轮状病毒疫苗批签发量迅速增加。国内上市的轮状病毒疫苗目前 共有两种：兰州所的口服减毒活疫苗和 MSD 的 5 价重组减毒活疫苗。近年兰州所轮状病 毒疫苗批签发量基本稳定在 500-600 万支。MSD 的 5 价轮状病毒在国内上市之后批签发 量迅速增加，2019 年 5 价轮状病毒批签发量达到约 500 万支，占轮状病毒总批签发量的 46%。按照平均中标价计算，国内轮状病毒疫苗产值约 23 亿元。

国产 3 价、6 价轮状病毒疫苗进入研发后期。国内兰州所和武汉所也在积极进行轮状病 毒疫苗的后续研发，目前兰州所的重组 3 价（G2、G3、G4）疫苗已经申报上市；武汉所 的重组 6 价疫苗目前也在 III 期临床。

Hib：受多联苗影响，Hib 单联苗批签发量呈下降趋势

国内 Hib 疫苗按二类苗管理。b 型流感嗜血杆菌（Hib）是引发脑膜炎、肺炎、菌血症等 侵袭性感染的主要病原体之一，5 岁以下儿童是主要感染对象。据 WHO 统计，全球每年 约 39 万人会死于 Hib 感染，在 WHO 统计的 194 个国家和地区中，97%已经将 Hib 疫苗纳 入国家免疫，我国目前将 Hib 疫苗二类苗管理。由于对抗生素耐药性的增加，Hib 疫苗是 有效预防 Hib 感染的措施。

受多联苗影响，Hib 单联苗批签发量呈现下降趋势。目前国内已有 AC-Hib、百白破-Hib、 百白破脊髓灰质炎-Hib 多联苗上市，由于多联苗有接种次数少的优势，近年不断抢占 Hib 单联苗的市场份额，Hib 单联苗批签发量呈下降趋势，2019 年批签发 700 万支，按照平 均中标价 70 元计算，对应产值约 5 亿元。智飞生物 AC-Hib 三联苗于 2014 年上市，近年 批签发市场份额有所下降，沃森和康泰市场份额不断提高，2019 年分别占 32%和 30%。

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（报告来源：中金公司）

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