邓军医生紫杉加S1只胃遇见你

作者：邓军 南昌大学第一附属医院 肿瘤科

来源：肿瘤资讯

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Abstract 4007：S-1联合多西他赛对比S-1单药用于III期胃癌根治术后辅助治疗的随机对照III期研究（JACCRO GC-07试验）

背景：虽然单药S-1术后辅助化疗是亚洲II/III期胃癌根治术后的标准治疗方案之一，但对于III期胃癌术后患者治疗效果仍不够理想。术后S-1联合多西他赛成为新的标准治疗候选方案。

方法：JACCRO GC-7研究是日本138个研究机构开展的一项随机对照临床试验，旨在探讨S-1联合多西他赛对比S-1单药能否延长胃癌D2根治术后III期患者的3年RFS。经D2胃根治术后，pStage III期胃癌患者随机分为S-1联合多西他赛组（先给予S-1，80~120mg/天，1~14天，休息7天；随后给予6周期多西他赛40 mg/m2 d1 S-1，S-1剂量同前；之后再给予S-1 80~120mg/天，1~28天，6周重复，共4周期）和对照组（S-1 80~120mg/天，给药4周，休息2周，共8周期）。分层因素包括研究机构、肿瘤分期（IIIA、IIIB或IIIC）和组织学类型（分化或未分化）。为了保证主要研究终点S-1联合多西他赛组3年RFS增加7%（HR 0.78，双侧α = 0.05，β = 0.2），需要的样本量为1100例。次要研究终点为OS、TTF和安全性。

结果：在计划的第二次中期分析中，S-1联合多西他赛组的3年RFS（65.9%）明显高于S-1单药组（49.6%）（HR 0.632，99% CI：0.400~0.998，P=0.0007），独立数据和安全监测委员会建议结束试验。S-1联合多西他赛能降低包括血、淋巴及腹膜转移等各种类型复发。虽然S-1联合多西他赛组3级以上不良反应包括白细胞下降、口腔炎、厌食和贫血发生率较高，总体来说术后该方案安全、可管理。

结论：S-1联合多西他赛可推荐为D2根治术后III期胃癌新的标准方案。

点评：

JACCRO GC-7研究价值

JACCRO GC-7研究是一项S-1联合多西他赛对比S-1单药辅助治疗III期胃癌D2根治术后的随机、III期临床试验。研究结果显示S-1联合多西他赛组的3年RFS显著高于S-1单药组，OS结果尚未成熟。联合用药组虽然不良反应略有增高，但总体来说术后该方案安全、可管理。该临床试验意义主要在于：S-1联合多西他赛可推荐为D2根治术后III期胃癌患者新的标准辅助化疗方案。

D2根治术后辅助化疗研究现状

在东亚，胃切除术联合D2淋巴结清扫术是可根治性胃癌的标准治疗。最近亚洲的两项大型随机III期研究（ACTS-GC和CLASSIC）表明胃癌患者能从D2根治术后的化疗中取得生存获益[1,2]。日本的ACTS-GC研究结果证实，II/III期胃癌术后患者接受S1辅助化疗1年，较单纯手术组提高5年OS达 10%，并降低了33%的死亡风险。韩国的CLASSIC研究显示XELOX方案作为辅助治疗较单纯D2根治术显著延长患者DFS和OS，5年OS提高了9%，其中IIIB期5年OS增加21%。因此，对于III期及以上的胃癌术后患者，联合用药似乎能带来更好的生存获益。

紫杉类药物在胃癌辅助化疗中的价值？

紫杉类药物是晚期胃癌化疗的基本药物。在一线治疗中，V325研究评估了多西他赛、顺铂和5-FU方案的疗效，结果显示DCF较CF两药方案明显延长患者OS（9.2个月 vs 8.6个月，P=0.02），首次将晚期胃癌患者1年生存率提高到40%[3]。START研究结果显示，多西他赛联合S-1治疗优于S1单药，并将晚期胃癌患者的中位OS延长超过1年（12.5月）[4]。在二线治疗中，无论是亚洲的研究（韩国学者Kang等），还是西方的GOUGAR-02试验，都证实多西他赛是一个值得优选的药物[5]。与最佳支持治疗相比，多西他赛作为二线治疗显著延长患者总生存至5.2个月。然而，紫衫类药物在胃癌的术前和术后的地位如何？ 2017年德国的FLOT4研究结果的公布，再一次刷新了人们对紫衫类药物的认识。对于可手术的进展期胃癌患者，与传统的ECF/ECX方案相比，术前及术后各4周期的FLOT方案（多西他赛＋奥沙利铂＋CF/5-FU）治疗显著延长患者中位OS达15个月（50 vs. 35月），延长RFS达12个月（30 vs. 18月）[6]。而今年ASCO公布的JACCRO GC-07研究则进一步添加了多西他赛在胃癌术后辅助化疗中的证据。至此，紫衫类药物在胃癌晚期一二线，术前和术后的治疗中证据齐全，且疗效优势凸显。

辅助治疗的最佳时程（半年？1年？）

胃癌术后辅助化疗时程一直以来备受争议与关注。CLASSIC研究中XELOX方案使用半年，而ACTS-GC研究中S1用到了1年。对于结肠癌的术后辅助治疗，轰轰烈烈的IDEA研究结果提示，对于非高危的III期患者，3个月的XELOX方案可以替代既往的6个月的术后辅助治疗[7]。然而，对于胃癌而言，恰恰相反，辅助治疗时间可能需要更长。在2017年ESMO报道的JCOG1104研究中，对于II期的胃癌术后患者，6个月的S1单药治疗未能达到S-1单药治疗1年疗效的非劣性终点。II期患者尚且如此，III期患者是否需要更大强度和更长时程的辅助治疗？然而，胃癌术后患者对化疗的耐受性要更差。如何使患者顺利完成长时程的术后辅助治疗，这对辅助化疗方案的设计是一巨大挑战。

本研究的治疗组方案来自于START研究。在本研究中，治疗组方案设计巧妙之处有三：首先，多西他赛采用40 mg/m2 的剂量。既往多数研究中，多西他赛剂量在75-100 mg/m2，致使不良反应发生率非常高，如V325研究中DCF方案带来3-4级粒细胞减少的发生率超过80%，而本研究中治疗组中该不良反应发生率为38.1%。其次，在本研究的治疗组中，多西他赛联合S1治疗6程后，继续使用S1治疗至1年。这种类似于维持治疗的策略优势在于，一方面减轻了患者的不良反应发生率，提高患者治疗依从性，另一方面达到了延长辅助治疗时程的目的，潜在提高辅助治疗疗效。最后，治疗组中的第一疗程方案并非直接给予联合化疗，而是先进行了1疗程的S1单药治疗。这样设计是非常人性化的，大大减轻了刚刚完成手术治疗患者的不良反应，给予患者一个逐渐认识并接受化疗的机会，不得不说是本研究的一个亮点。

胃癌辅助治疗的最佳模式？

目前可手术胃癌患者的治疗模式有术前放化疗 手术，术前化疗 手术 术后化疗，手术 术后化疗，手术 术后放化疗。CROSS研究证实，术前的放化疗较单纯手术能够提高患者的生存期[8]。MAGIC研究[9]及FLOT4研究均证实了围手术期的化疗能够为患者带来生存获益。CLASSIC、 ACTS-GC、JACCRO GC-7研究提示D2式术后患者能从辅助化疗中获益。而CRITICS研究结果提示，对于接受了术前化疗的患者，在完成D2手术后补充同步放化疗未能增加生存获益[10]；同样，在ARTIST研究中，D2式术后患者接受同步放化疗较单纯化疗也未能增加生存获益[11]。因此，对于能够进行D2式手术的胃癌患者，何种治疗模式最佳？放化疗用于术前还是术后？辅助化疗用于术前还是术后？辅助化疗的最佳时程？或者是如何通过患者分子诊断来个体化的指导每一例患者的辅助治疗，这些都是亟待解决的问题。

总之，S-1联合多西他赛为III期胃癌术后辅助化疗增添了新的证据，这一方案可能会改变目前日本III期胃癌的辅助治疗。鉴于紫杉类药物在胃癌治疗中的重要性，我们更加期待国人自己做出紫杉类联合方案在胃癌术后辅助治疗的研究结果。

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参考文献

[1] Sasako M, Sakuramoto S, Katai H, Kinoshita T, Furukawa H, Yamaguchi T, Nashimoto A, Fujii M, Nakajima T, Ohashi Y. Five-year outcomes of a randomized phase III trial comparing adjuvant chemotherapy with S-1 versus surgery alone in stage II or III gastric cancer. J Clin Oncol. 2011 Nov 20;29(33):4387-93.[2] Noh SH, Park SR, Yang HK, Chung HC, Chung IJ, Kim SW, Kim HH, Choi JH, Kim HK, Yu W, Lee JI, Shin DB, Ji J, Chen JS, Lim Y, Ha S, Bang YJ; CLASSIC trial investigators. Adjuvant capecitabine plus oxaliplatin for gastric cancer after D2 gastrectomy (CLASSIC): 5-year follow-up of an open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2014 Nov;15(12):1389-96.

[3] Ajani JA, Moiseyenko VM, Tjulandin S, Majlis A, Constenla M, Boni C, Rodrigues A, Fodor M, Chao Y, Voznyi E, Marabotti C, Van Cutsem E; V-325 Study Group. Clinical benefit with docetaxel plus fluorouracil and cisplatin compared with cisplatin and fluorouracil in a phase III trial of advanced gastric or gastroesophageal cancer adenocarcinoma: the V-325 Study Group. J Clin Oncol. 2007 Aug 1;25(22):3205-9.

[4] Koizumi W, Kim YH, Fujii M, Kim HK, Imamura H, Lee KH, Hara T, Chung HC, Satoh T, Cho JY, Hosaka H, Tsuji A, Takagane A, Inokuchi M, Tanabe K, Okuno T, Ogura M, Yoshida K, Takeuchi M, Nakajima T; JACCRO and KCSG Study Group. Addition of docetaxel to S-1 without platinum prolongs survival of patients with advanced gastric cancer: a randomized study (START). J Cancer Res Clin Oncol. 2014 Feb;140(2):319-28.

[5] Mahipal A, Choi M, Kim R. Second-Line Treatment of Advanced Gastric Cancer: Where Do We Stand? J Natl Compr Canc Netw. 2015 Oct;13(10):1281-91.

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[7] André T, Vernerey D, Mineur L et. al. Three Versus 6 Months of Oxaliplatin-Based Adjuvant Chemotherapy for Patients With Stage III Colon Cancer: Disease-Free Survival Results From a Randomized, Open-Label, International Duration Evaluation of Adjuvant (IDEA) France, Phase III Trial. J Clin Oncol. 2018 May 20;36(15):1469-1477.

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[9] Cunningham D, Allum WH, Stenning SP, Thompson JN, Van de Velde CJ, Nicolson M, Scarffe JH, Lofts FJ, Falk SJ, Iveson TJ, Smith DB, Langley RE, Verma M, Weeden S, Chua YJ, MAGIC Trial Participants., Perioperative chemotherapy versus surgery alone for resectable gastroesophageal cancer. N Engl J Med. 2006 Jul 6;355(1):11-20.

[10] Cats A, Jansen EPM, van Grieken NCT et. al. Chemotherapy versus chemoradiotherapy after surgery and preoperative chemotherapy for resectable gastric cancer (CRITICS): an international, open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2018 May;19(5):616-628.

[11] Lee J, Lim DH, Kim S, et. al. Phase III trial comparing capecitabine plus cisplatin versus capecitabine plus cisplatin with concurrent capecitabine radiotherapy in completely resected gastric cancer with D2 lymph node dissection: the ARTIST trial. J Clin Oncol. 2012 Jan 20;30(3):268-73.

责任编辑：肿瘤资讯小助手2

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